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纳米机器人在肿瘤治疗领域的运用
- by wittx 2020-07-03
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自 DNA 纳米机器人诞生以来，科学家们一直对这种新技术充满期待，特别是在治疗癌症上。想象一下，如果患者患有肿瘤，这种微小的DNA机器人能够“潜入”患者体内并完成定位，最后操作一个“小型手术”，将会有多少生命能被挽救回来。
因此，科学家们一直在努力让这些“小家伙”步子迈得更快一点。而现在，我们离这个美好愿景迈进了一大步！
近日，中国科学家团队研发出了一种可编程、基于 DNA 折纸技术的纳米机器人系统，这种纳米机器人可找到肿瘤，然后阻断血液供应来影响肿瘤的生长和转移。
中国科学院国家纳米科学与技术中心（NCNST）赵宇亮和丁宝全两位博士领导的研究团队与美国亚利桑那州立大学（ASU）生物设计研究所分子设计和仿生学中心主任颜灏博士的实验室合作，在《自然生物技术》（Nature Biotechnology）杂志上发表了题为“ A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo ”一文，文章对这种纳米机器人及其工作原理进行了详细描述。
研究人员称，通过选择性地切断血液供应来“饿死”肿瘤的效果是很引人注目的。例如，如果阻断血液，几个小时就能够从肿瘤的状态看到效果，并且适用于几乎任何类型的肿瘤。
为了实现这一目标，颜灏团队将 DNA 折纸技术作为这个DNA 纳米机器人系统的基础，从而将凝血酶特异性地递送至肿瘤，并在肿瘤供血血管中形成血栓，但不影响健康组织中的脉管系统。
通过对携带乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌和肺癌的小鼠进行试验，研究人员找出了 DNA 纳米机器人在癌症供血血管中的“安营扎寨”方式，有效切断了肿瘤的氧气和营养物“供给生命线”。
这种方法可以控制肿瘤代谢，让肿瘤发育不良，并可抑制部分肿瘤的转移。
更重要的是，研究人员发现纳米机器人是安全的，并且在对正常小鼠和猪中进行的试验中，其并没有引发这些动物的免疫应答。
“我们为非常精确的药物设计和靶向癌症治疗开发了首个完全自主的 DNA 机器人系统，”颜灏博士称，“此外，由于所有实体瘤的供血血管基本相同，这项技术可用于多种类型癌症。”
8 只接受治疗的小鼠中，3只的肿瘤完全消退
该项目开始于 5 年前，当时 NCNST 的研究人员首次考虑使用基于 DNA 的纳米载体诱导血液凝固从而切断肿瘤的血液供应。颜灏在 DNA 折纸技术方面研究上造诣颇深，这使得他可以将纳米医学概念升级为完全可编程的机器人系统。
“这些纳米机器人可以通过编程来传输分子有效载荷，引起局部肿瘤血液供应受阻，从而导致组织死亡、肿瘤缩小。”丁宝全教授指出。
每个纳米机器人都由一个扁平的矩形 DNA 折纸制成，其面积仅为 90 nm×60 nm，厚度仅为 2 nm。将四个凝血酶分子连接到这个“折纸板（origami sheet）”表面，然后将其卷成空心管，使凝血酶分子包裹在管内。
图丨形成片状结构的DNA，可卷曲为管状以携带药物
这些管结构通过紧固件链固定在一起，紧固件链包括设计为核仁素（在肿瘤相关的内皮细胞上特异性表达的蛋白质）的 DNA 适体分子，最终的结构是直径约为 19nm，长度约为 90nm 的空心管状 DNA 纳米机器人。
图 | 搭载凝血酶的片状DNA
首先，该团队使用荧光信标来确认，当与核仁素结合时，纳米机器人如预期那样展开。然后，他们进行了一系列体外实验，以表明负载凝血酶的纳米机器人（nanorobot-Th）可引起血液凝结。
接下来，研究人员对小鼠模型内的纳米机器人进行了评估。荧光成像研究表明纳米机器人聚集在实验小鼠所携带的乳腺癌内并与肿瘤血管内皮结合。进一步分析表明，纳米机器人可在给药 24 小时内，导致肿瘤血管闭塞；48 小时后出现进行性血栓，72 小时后，在所有肿瘤血管中出现明显的致密血栓。令人鼓舞的是，所有动物的主要器官均没有血栓或出现其他异常，“这证明血栓形成对肿瘤血管系统具有特异性，”作者说道。
对携带肿瘤的小鼠所进行的其他研究证实，注射纳米机器人的肿瘤生长更慢。这显示出其抑制肿瘤生长的治疗效果，并且动物存活率显着增加。
纳米机器人疗法在黑色素瘤小鼠模型中特别有效，在八只接受治疗的小鼠中，三只的肿瘤完全消退，其存活时间也为存活中时的两倍。纳米机器人疗法还有效地阻止了肝脏中黑素瘤转移进程，“这可能是由于原发性肿瘤发展受到抑制或血管化转移出现消退，”研究人员写道。
图丨DNA片段与肿瘤细胞特有蛋白质的结合
对大型动物的正常组织绝对安全
该小组还对两种不同的哺乳动物进行了广泛的安全性研究，其中包括巴马小型猪。这种动物在生理和解剖学上与人类非常相似。“研究证明，在正常小鼠和巴马小型猪中使用这种纳米机器人是安全的而且不引起免疫应答。在正常血液凝固或细胞形态上，也没有可检测到变化，”赵宇亮教授评论道。
更重要的是，没有证据可以表明纳米机器人会进入大脑。与对照组相比，使用 nanorobot-Th 系统治疗并没有导致凝血参数或组织学形态上出现任何显着变化，这表明这种纳米机器人对大型动物的正常组织是绝对安全的。
“DNA 纳米机器人传递凝血酶是 DNA 纳米技术在癌症治疗应用中的重大进步，”颜博士说，“在黑色素瘤小鼠模型中，纳米机器人不仅可影响原发肿瘤，还阻止了肿瘤转移。这显示出其在治疗中大有可为。”
合理设计的携带各种药物的不同纳米机器人组合可能有助于实现癌症研究的最终目标：根除实体瘤和血管化转移瘤。此外，目前，这种技术可以开发为治疗其他疾病的药物递送平台通过修改纳米结构，靶向组和负载货物的几何形状来治疗其他疾病。
“DNA 纳米机器人系统，例如我们在此描述的具有靶向和触发释放特性的系统，可激发用不同的靶向配体修饰的新型癌症治疗剂的设计从而介导多种生物活性有效负荷的递送，诸如 siRNA 、化学治疗剂或肽药物”，研究团队建议道。
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